子痫前期的相关实验室检测指标

1.  疾病介绍

子痫前期(PE)是指发生在妊娠 20 周之后,以高血压、蛋白尿等多系统器官功能紊乱为临床表现的一种疾病。其病情特点为复杂多样化、可持续性发展,常导致母婴出现不同程度的并发症,如低蛋白血症、孕妇HELLP综合征、胎儿生长受限、胎盘早剥或死胎、新生儿窒息等。据世界卫生组织统计,全球每年有 7万多名妇女及50多万名婴儿死于PE,因此早发现、早诊断、早治疗PE就显得尤为重要。

2. 实验室检测指标

2.1 血管生成因子和抗血管生成因子

2.1.1 胎盘生长因子(PLGF)

在女性月经周期的黄体期,PLGF由胎盘滋养细胞分泌,它不仅能促进血管生成,还能促进胚胎生长发育。PLGF在妊娠的前3个月水平较低,在妊娠30周达到高峰,之后迅速降低。相关研究发现,PLGF水平在健康孕妇与PE孕妇中存在明显差异,PE孕妇血清PLGF 水平明显低于健康妊娠孕妇;且随着病情严重程度增加,PE孕妇PLGF水平逐渐降低。这可能是由于PLGF水平的降低会削弱滋养细胞的增殖与浸润,进一步导致胎盘出现缺血、缺氧,最终引发妊娠期高血压,造成PE。另有研究表明在低水平PLGF组中,确诊PE所需时间明显短于对照组。BARTON等发现,在妊娠小于35周且疑似PE的孕妇中,PLGF水平的高低可预测是否发生早产等PE相关并发症。BURKE等对妊娠 34～36+6周的 PE 孕妇进行PLGF水平监测发现,在PLGF水平低于60 pg /mL时进行促胎儿肺成熟治疗并分娩,可显著避免母体发生严重的并发症,且可避免新生儿发生不良结局。这说明PLGF对PE不仅有较高的预测价值,且对治疗和监测也有重要的指导作用。

2.1.2 可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)

sFlt-1是由胎盘分泌的一种抗血管生成因子,其水平在孕晚期不断升高,过量的sFlt-1可引起母体全身的血管内皮细胞损伤,导致血管内皮功能障碍,增加胎盘组织的缺血缺氧程度,诱发PE。已有研究发现PE孕妇血清sFlt-1水平高于健康孕妇,且重度PE孕妇sFlt-1水平高于轻度PE孕妇,sFlt-1水平与病情严重程度呈正相关,这说明孕早期sFlt-1水平升高可能与孕妇病情的严重程度相关。近年来已有研究发现监测sFlt-1/PLGF比值预测早发型PE的灵敏度更高,二者联合检测后预测PE的效能更高。刘伟等发现,当PLGF截断值为46.23 pg/mL时,预测PE的灵敏度为78.9%,特异度为74.6%;当sFlt-1的截断值为1 145.50 pg/mL时,预测PE的灵敏度为80.0%,特异度为76.1%;但当二者联合检测时,灵敏度提高到91.2%,特异度提高到92.7%。

2.2 血液学相关指标

2.2.1 血小板相关参数

血小板参数包括血小板(PLT)计数、血小板体积分布宽度(PDW)、血小板平均容积(MPV)等,通过血常规检查就可得到,常用来对血栓栓塞性疾病进行早期诊断。PE孕妇的血管内皮细胞受到损伤,大量胶原纤维暴露出来导致PLT发生聚集、附着、激活和消耗。有研究显示,随着孕周的增加,PE孕妇的PLT计数逐渐降低,同时重度PE组的PLT计数显著低于轻度PE组,说明PLT计数的下降与PE病情的严重程度有关。PDW反映的是血小板的容积变异程度,其结果异常提示患者血小板体积大小不一,血小板的活化功能受损。MPV水平的升高可加速血管内皮损伤,易形成微血栓。有文献报道,妊娠期高血压组、轻度PE组与重度PE组孕妇的MPV、PDW水平较对照组分别呈逐渐递增状态,即重症组MPV、PDW高于轻症组和对照组,轻度组高于对照组,而PLT计数则相反,这表明随着孕妇病情的加重,机体血小板参数水平(PLT计数、MPV 和 PDW)发生了变化,提示PLT计数、MPV和PDW对PE的病情进展有一定的预测作用。

2.2.2 D-二聚体(D-D)

D-D是一种相对稳定的交联纤维蛋白降解产物,它的升高反映了体内高凝状态和血栓形成。当PE孕妇的全身小血管痉挛、血管内皮细胞受损时就会激活凝血系统,导致机体凝血-抗凝-纤溶系统功能失衡,产生大量纤维蛋白,启动继发性纤溶,纤维蛋白降解,形成 D-D。REN等研究发现,孕晚期PE组的血浆D-D水平显著高于妊娠正常组,且D-D水平与PE严重程度呈正相关。RODRIGUEZ-PENA等研究发现,非重度PE孕妇和重度PE孕妇相比,D-D的阳性预测值高达94.4%,正似然比为8.5,推测血浆D-D对PE的病情严重程度有较好的预测价值。BABOOLALL等研究发现,在D-D的预测截断值为1.65 mg/L时,D-D判断重度PE孕妇和健康孕妇的灵敏度和特异度分别为94.0%和67.0%。

2.3 生化相关指标

PE孕妇肝小动脉发生痉挛,肝细胞缺血、肿胀,细胞膜通透性增高,导致孕妇血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高。已有文献报道,PE孕妇 AST、ALT水平均高于健康孕妇,且AST水平升高是妊娠中期孕妇发生PE的独立危险因素。PE除了导致肝小动脉痉挛外,还会引起肾内细小动脉痉挛,使内皮细胞肿胀,纤维素沉积在内皮细胞,导致肾血流量及肾小球滤过率减低,最终孕妇体内尿酸水平升高。SAKR等发现血清尿酸不仅是反映PE孕妇病情严重程度灵敏且可靠的一项指标,还与不良妊娠结局有关。毛冰昆等发现,当PE孕妇血清尿酸高于359.4 μmol/L时,孕妇更易发生重度PE。

2.4 炎症相关指标

2.4.1 白细胞介素(IL)

IL是白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子,不仅可以传递信息,激活与调节免疫细胞,还介导了T、B细胞的活化、增殖与分化,在炎症反应中发挥了重要作用。越来越多的文献表明PE与IL分泌紊乱相关。ROBERGE等发现,重度PE孕妇的胎盘组织产生过多的炎症小体和IL-1,IL-1能吸引中性粒细胞,引起炎症介质的释放。SALAZAR等在对比了健康孕妇和PE孕妇体内的IL-6水平后发现,PE孕妇体内的IL-6水平明显增高。李培霞等研究表明,PE孕妇血清IL-4水平与孕妇疾病严重程度呈负相关。这可能与IL-4刺激B细胞释放的免疫球蛋白E可以促进吞噬细胞分泌抗炎细胞因子有关,从而改善体液免疫,延缓了PE孕妇的病情进展,因此IL-6、IL-4或许可成为预测PE的新标志物。

2.4.2 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

PE孕妇血管内皮细胞受损后引起的免疫炎症反应也会导致孕妇NLR发生改变。OGLAK等研究发现,PE组NLR显著高于妊娠正常组,且NLR的高低与PE孕妇收缩压/舒张压呈正相关,NLR可作为一项评估PE病情的新指标。而LIAO等的研究显示虽然PE孕妇的NLR高于健康孕妇,但认为NLR并没有预测价值。对于NLR而言,仍需要进行多中心、大样本及长期随访的研究,进一步证实其在预测PE中的价值。

3. 总结

PE的临床表现多样,直接影响产妇与新生儿的健康,但目前PE的治疗方法十分有限,仍以降压、解痉等对症治疗为主。因此,早发现、早诊断就显得尤为重要。近年来,随着科技的发展,许多新兴生物标志物不断涌现,本文简述了几项可预测PE的实验室指标及其在疾病变化中可以帮助临床对PE进行针对性的干预和预防。PLGF、sFlt-1作为反映内皮细胞功能的直接相关因子,血管内皮一旦发生损伤、炎症浸润等,会导致血清PLGF水平降低、sFlt-1水平升高,以sFlt-1/PLGF比值对PE的诊断价值较高,当二者联合检测时,其灵敏度和特异度均可达到90%以上,且PLGF、sFlt-1水平的高低与PE孕妇病情严重程度相关。国际妇产科协会建议孕妇应在妊娠前3个月联合检查PLGF、sFlt-1,但由于该项目检测价格较高,部分地区并未开展,临床应用受限,因此急需廉价而简单的检测项目辅助诊断。NLR、PLT、MPV、PDW、D-D等指标仅通过简单的血常规和凝血检查就能获得,检测费用相对较低。PE孕妇在孕中、晚期存在明显的血液超高凝状态,主要表现为凝血酶原时间、部分凝血活酶时间缩短,凝血酶时间延长,D-D异常增高和PLT的消耗。但部分血液系统的疾病也会影响NLR及血小板相关参数的改变,且凝血系统的改变多出现于PE的中、晚期,时效性较差。血液学指标的诊断及时性虽然不及PLGF、sFlt-1,但是在整个孕期对血液学指标进行动态监测,对PE的病情进展具有重要参考价值,可便捷、快速地帮助医生评估疾病的进展。生化指标、NLR、IL-6、IL-4的变化对PE缺乏特异性,但是连续测定对疾病的严重程度有更好的参考价值。综上所述,PLGF、sFlt-1对PE的预测价值较高,其水平可反映疾病的严重程度,但临床应用有一定局限性,今后应着力开发价格低廉的PLGF、sFlt-1试剂盒,普及孕妇PLGF、sFlt-1检测。单一的血液学、生化、炎症相关指标对预测PE的发生有明显的局限性,但具有廉价、操作简单、快速易得等优点,易于在基层医疗卫生系统开展检测,孕期内可多指标联合动态检测,有助于监测病情的进展。放眼未来,发现、发展可预测PE及严重程度的实验室指标是应对PE风险的主要策略。