拟申报2019年度山东医学科技奖项目公示
2019-08-08 00:00本站原创
我单位完成的科研项目《IPO8在成牙本质细胞分化及牙本质再生中调控作用的初步探讨》拟申报2019年山东医学科技奖，现对此项目进行公示，公示日期2019年8月8日-8月14日。
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1.推荐奖种：山东医学科技奖
2.项目名称：IPO8在成牙本质细胞分化及牙本质再生中调控作用的初步探讨
3.推荐意见
我单位认真严格地审阅了该项目的提名书及全部附件材料，确认该项目符合山东省科学技术奖励规定的提名资格条件，全部材料真实有效，提名书相关栏目均符合填写要求。项目成果进行了初步的临床转化与推广，并产生了较好的推广与应用效应，同意推荐。
4.项目简介
课题《IPO8在成牙本质细胞分化及牙本质再生中调控作用的初步探讨》是2014年济南市科技局立项的企业自主创新项目，经过课题组成员的积极努力，历时三年多，完成项目既定目标，发表SCI文章14篇，总计影响因子25.066，培养硕士研究生3名。该项目是结合临床工作开展的实验项目，已产生良好的经济效益和社会效益。
龋病和牙周病是口腔专业的常见病、多发病，然而由于其进程缓慢，早期的临床症状往往被忽视，导致就诊人群多集中于牙髓炎及牙周炎晚期，治疗预后差。importin 8（IPO8），一种新发现的核质转运蛋白，属于importinß家族，定位于人类常染色体的12p11.21，主要负责细胞内蛋白质和RNA等生物大分子的跨细胞核膜的转运，通过介导NF-KB和Smads等多种方式精确调控核质转运的过程，保证相关底物能正常发挥功能，保证细胞增殖分化的正常进行。有文献证明其在细胞中的表达很稳定，在许多肿瘤细胞中都可以作为内参基因用于PCR的检测。到目前为止已经发现IPO8蛋白转运的底物有NF-KB、Smad蛋白、糖皮质激素受体和信号识别颗粒19(signal recognition particle 19，SPR19)。NF-KB是目前为止比较明确的参与炎症反应，免疫应答等重要生理病理活动，但国内外尚无关于IPO8在人慢性牙髓炎及牙周炎中的相关报告，本课题研究结果显示1、IPO8在因龋病引起的慢性牙髓炎牙髓中IPO8的表达显著高于正常牙牙髓；2、IPO8在C57BL/6小鼠下颌的第一磨牙牙齿发育特别是牙本质形成过程中呈现时空特异性定位；3、外源性IPO8刺激炎性HDPs,使IL-6基因和蛋白的表达增高；4、与健康人相比，牙周炎牙龈组织中IPO8表达增加，并且与牙周炎的严重程度成正比。结论表明：1、IPO8有可能参与牙本质的生成，也可能会成为反映牙髓组织炎症的重要标志物。2、IPO8在C57BL/6小鼠下颌的第一磨牙牙齿发育特别是牙本质形成过程中呈现时空特异性定位，参与原发性牙本质形成。3、IPO8参与调控人牙髓细胞的炎症，促进炎性人牙髓细胞IL-6的表达。4、Importin 8通过NF-κB途径参与人牙周炎的发生。
本课题进一步扩展研究了慢性牙髓炎及牙周炎的相关因子及相关疾病：1、相关因子：Cyclophilin A (CyPA)、Periodontal ligament-associated protein-1 (PLAP-1)、calcitonin gene-related peptide（CGRP）、progranulin (PGRN)的研究。2、相关疾病：（1）研究了种植体周围炎的成骨分化因子（2）牙周炎列为糖尿病的第6大并发症，研究了I型糖尿病病人 (T1DM)的骨再建，进一步探讨了IPO8参与口腔炎症的相关机制。3、因IPO8在许多肿瘤细胞中都可以作为内参基因用于PCR的检测，本课题扩展研究了口腔鳞癌中相关因子MDM2、Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1（APE1/Ref-1）等的表达。 全面研究IPO8在口腔炎症和口腔肿瘤中的表达及机制研究，为临床工作奠定了基础。保留了更多天然牙，提高了患牙的预后，大大减少了病人的治疗费用。
5. 客观评价
国内外关于IPO8的研究甚少，本课题首次研究了IPO8参与牙本质的生成，介导了慢性牙髓炎和牙周炎的反应，研究结果表明：1、IPO8有可能参与牙本质的生成，也可能会成为反映牙髓组织炎症的重要标志物。2、IPO8在C57BL/6小鼠下颌的第一磨牙牙齿发育特别是牙本质形成过程中呈现时空特异性定位，参与原发性牙本质形成。3、IPO8参与调控人牙髓细胞的炎症，促进炎性人牙髓细胞IL-6的表达。4、Importin 8通过NF-κB途径参与人牙周炎的发生。并展开相关因子：Cyclophilin A (CyPA)、Periodontal ligament-associated protein-1 (PLAP-1)、calcitonin gene-related peptide（CGRP）、progranulin (PGRN)及相关疾病：种植体周围炎、1型糖尿病(T1DM)、口腔鳞癌的相关研究，全面研究IPO8在口腔炎症和口腔肿瘤中的表达及机制研究。顺利完成了课题的既定目标。
6. 推广应用情况
龋病和牙周病是口腔专业的常见病、多发病，然而由于其进程缓慢，早期的临床症状往往被忽视，导致就诊人群多集中于牙髓炎及牙周炎晚期，治疗预后差。本课题于烟台市口腔医院和山东省口腔医院应用于临床，通过检测IPO8的表来检测龋病及牙周病情发展，及时通过简单的充填术和洁治术终止病情。应用3年来，为1000余名患者节省了数百万治疗费用。经济效益和社会效益显著。
7. 知识产权证明目录
无
8. 代表性论文目录
(1) Importin 8 is involved in human periodontitis by the NF-κB pathway.
Yanmei Du; Xin Wang,Yang Jiao;Jiajia He;Wei Wang; Yi Du; Xijiao Yu.Int J Clin Exp Pathol 2019;12(3):711-716
(2) Calcitonin gene related peptide gene-modified rat bone mesenchymal stem cells are effective seed cells in tissue engineering to repair skull defects.
Yu X , Liu S , Chen X , Du Y , Yin X , Du Y , Li S .Histol Histopathol. 2019 Mar 21:18102.
(3) Cyclophilin a increases CD68+ cell infiltration in rat experimental periodontitis
Lande Xue, Linwang Su, Li Zhao, Jianxia Li, Yi Du, Xijiao Yu Journal of Molecular Histology .2018 Apr;49(2)157-164.
(4) Periodontal ligament-associated protein-1 gets involved in experimental periodontitis.
Yu X , Liu H , Liu S , Chen X , Zhao X , Du Y , Li S .
J Periodontal Res. 2019 Apr;54(2):180-189
(5) Periodontal ligament-associated protein-1 gets involved in the development of osseous eruption canal.
Yu X , Liu H , Li C , Du Y , Du Y , Zhang S
J Mol Histol. 2019 Feb;50(1):35-42.
(6) EMMPRIN-CypA contributes to the inflammatory processes in human periodontitis throughinfiltrating CD68+ inflammatory cells
Lande Xue, Linwang Su, Jianli Xie, Yanmei Du, Xijiao Yu
Int J Clin Exp Pathol 2018;11(8):3828-3834
(7) Elevated expression of cyclophilin A in human periodontitis
Li Zhao, Xijiao Yu, Lu Zhao, Fenghe Zhang
Int J Clin Exp Med 2018;11(3):1383-1389
(8） Impact of MDM2 Single Nucleotide Polymorphism on Oral Squamous Cell Carcinoma Risk.
Xie JL , Yang JL, Liu DS, Xie YG, Ji P.
Cell Biochem Biophys. 2015 Mar;71(2):993-8.
(9)Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Factor-1 Could Serve as a Potential Serological Biomarker for the Diagnosis and Prognosis of Oral Squamous Cell Carcinoma.
Xie J , Li Y , Kong J , Li C . J Oral Maxillofac Surg. 2019 Apr;77(4):859-866.
(10) Elevated red blood cell distribution width predicts poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma.
Cancer Manag Res. 2018 Sep 17;10:3611-3618.
(11)Effect of oral mucosal transplantation on the expression of EGF and VEGF C during skin wound repair.
SHUMEI QI, CHANGXI YANG, MINGZHEN ZHU ,HUI CHEN
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 18: 320-325, 2019
(12) Enamel matrix derivative enhances the proliferation and osteogenic differentiation of human periodontal ligament stem cells on the titanium implant surface.
Guang Li, Jing Hu, Hui Chen, Liang Chen, Na Zhang, Lisheng Zhao,
Ning Wen, Yongjin Yang
Organogenesis. 2017 Jul 3;13(3):103-113
(13). Progranulin is highly expressed in patients with chronic periodontitis and protects against experimental periodontitis in rats.
Li X , Zuo Z , Chen Q , Li J , Tang W , Yang P
J Periodontol. 2018 Dec;89(12):1418-1427
(14).Type 1 diabetes mellitus induced low bone turnover in ovariectomized rats.
Liu B , Feng W , Hasegawa T , Amizuka N , Li M .
Histol Histopathol. 2019 Jan;34(1):57-67.
9. 完成人情况：
(1) 姓名：杜毅 排名1/7 技术职称： 教授，主任医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
项目实施的管理，统筹规划课题进展，安排课题经费使用
临床病例（慢性牙髓炎及牙周炎）病人的筛选
应用单位的协作和技术指导，病例会诊
(2) 姓名：于西佼 排名2/7 技术职称： 副主任医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
动物实验，动物手术和饲养
组织学观察、牙周炎模型建立
临床病例采样，PCR检测，流式细胞检测
(3) 姓名：解建立 排名3/7 技术职称： 副主任医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
临床病例（口腔鳞癌）的筛选
酶联免疫吸附法相关因子检测
统计分析
(4) 姓名：王伟 排名4/7 技术职称： 住院医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
动物饲养，模型建立
免疫组化、western blot技术、PCR技术
(5) 姓名：陈慧 排名5/7 技术职称： 副主任医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
动物模型饲养
ALP、茜素红染色
(6) 姓名：李潇 排名6/7 技术职称： 主治医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
临床病例采样
(7) 姓名：冯伟 排名7/7 技术职称： 住院医师
工作单位：济南市口腔医院
主要贡献：
数据统计分析、论文修改
10.完成单位情况，包括单位名称、排名，对本项目的贡献
济南市口腔医院是集医疗、教学、科研、预防于一体的口腔专科医院，本研究项目完全是在济南市口腔医院完成的。医院在课题的立项申请、课题实施、成果鉴定及课题答辩等方面做出了积极有效的贡献，主要包括以下几个方面：
1、组织具有多年科研、教学、临床经验的医务人员成立课题协助小组，通过定期小组讨论的方式协助发现并解决课题进展过程中的问题；
2、协调相关研究所及科室完成对课题相关病例的整理；
3、定期审查课题的阶段性成果，并提出前瞻性的指导意见和建议；
4、积极协调解决课题实施过程中遇到的财力、人力等问题；
5、在院方的支持下，该课题组顺利完成课题，发表SCI文章14篇，并在此领域形成了稳定的研究方向和学术优势；
6、通过医院的支持和协助，及与课题组的共同努力，使该研究能在本院及烟台市口腔医院、山东省口腔医院得到推广应用。