双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病机制

1、骨重建失衡：BPs根据结构可分为含氮BPs与不含氮BPs两种类型，含氮BPs干扰甲羟戊酸代谢途径，抑制该途径的部分代谢酶，抑制蛋白质的异戊烯化，导致破骨细胞结构破坏、褶皱缘消失、肌动蛋白环破坏、囊泡运输改变，同时形成新的代谢产物ApppI抑制线粒体腺苷转位因子进而诱导破骨细胞凋亡。不含氮BPs通过代谢形成了AppCp型核苷酸，可抑制细胞内代谢酶，产生细胞毒性，选择性地诱导破骨细胞凋亡，破坏骨多细胞单位的平衡。同时，BPs药物可通过影响核因子⁃κＢ受体活化体配体⁃护骨素系统，减少RANKL的表达量，其在破骨细胞的生成与活化过程中起着关键的作用，从而抑制破骨细胞骨吸收，并诱导其凋亡，破坏了骨稳态，导致骨重建能力下降，最终导致BRONJ。

2、抑制血管生成： BPs可作用于血管，抑制血管内皮细胞迁移与黏附，抑制小血管及微血管的生成，降低骨骼血管数量，造成局部缺血、缺氧环境。有基础研究提示，长期BPs治疗可导致牙槽骨矿化增加和血管数量减少，这两个因素可能同时参与BRONJ的病理生理过程。

3、炎性反应与感染：有牙周病等炎性反应性口腔病史者发生BRONJ的风险是正常人的７倍。 BRONJ患者死骨及拔牙后病理检查常发现大量放线菌存在，因此感染也可能是 BRONJ的发生机制之一。

4、软组织毒性： BPs具有一定软组织毒性，这可能是伤口无法愈合的原因之一。体外实验证实，BPs可通过诱导活性氧的产生而影响成纤维细胞的形成与功能，唑来膦酸可明显抑制口腔上皮细胞的增生，从而导致口腔黏膜层的完整性及黏膜免疫系统受损，更易发生BRONJ。

刘昆，主治医师，毕业于中国医科大学，硕士研究生，中华口腔医学会会员，中华口腔医学会口腔颌面创伤及正颌专委会会员、中华口腔医学会口腔种植专委会会员、中华口腔医学会口腔美学专委会会员，济南市医学科普委员会委员。擅长多生牙及埋伏牙的微创拔除，牙槽外科手术，在先天性唇腭裂的序列治疗，唇裂及腭裂的功能性修复，鼻唇畸形整复，腭裂语音治疗及牙槽突裂植骨整复等方面具有丰富经验，发表国内外期刊数篇，参与课题数项。